Science丨雷光华/曾超/谢岑/魏捷团队揭示靶向“肠-关节轴”，有望治疗骨关节炎（OA）

​2025年4月4日，中南大学雷光华、曾超、魏捷、中国科学院上海药物研究所谢岑在Science在线发表题为“Osteoarthritis treatment via the GLP-1–mediated gut-joint axis targets intestinal FXR signaling”的研究论文，研究首次系统揭示了“肠道细菌–胆汁酸–肠道FXR–GLP-1–关节软骨轴”在OA中发挥重要作用，而已上市药物熊去氧胆酸可通过抑制肠道FXR治疗OA，系统提出了OA“肠-关节轴”发病机制新学说，突破了OA是一种局部因素所致疾病的传统认知，开辟了临床转化新方向。

骨关节炎（OA）是一种常见的局部关节疾病，通常被称为“磨损性”关节炎，是一种常见的复杂疾病，具有多种风险因素，包括机械过载。OA 是活动受限、残疾和慢性疼痛的主要原因，影响着全球超过 5.95 亿人。既往一直认为局部因素（如机械磨损）是 OA 的最主要病因，而系统因素（如全身代谢）在 OA 中的作用一直不清楚。

胆汁酸（BAs）是一类重要而丰富的微生物代谢产物，通过受体（如法尼类X受体（FXR）和武田G蛋白偶联受体5（TGR5））发挥信号分子的作用。这些受体影响肠道以外的多个器官，并在改善代谢功能障碍方面发挥关键作用。鉴于 BA 受体是美国 FDA 批准的配体的有前途的药物靶点，理解 BA 代谢和信号传导的重要性及其与 OA 的潜在相关性可能提供更好的转化机会。

多维度研究揭示“肠 - 关节轴”奥秘基于自然人群的 OA 中 BA 代谢谱分析

研究团队对两个独立队列总计 1868 名个体进行了有针对性的代谢组学分析。在基于湘雅医院自主建立的自然人群队列“湘雅骨关节炎研究/Xiangya Osteoarthritis Study”中，他们惊喜地发现，骨关节炎患者与对照组相比，血液甘氨熊去氧胆酸（glycoursodeoxycholic acid, GUDCA，胆汁酸的一种）水平显著降低，并且这种降低与 OA 及其严重程度呈现出显著负相关。这一发现在另一项自主建立的独立人群队列（湘雅步行研究/Xiangya Step Study）中得到了进一步验证。这一结果提示 GUDCA 可能在 OA 的发病过程中扮演着关键角色，为后续研究提供了重要线索。

GUDCA 通过拮抗肠道 FXR 信号传导减缓 OA 进展

为了深入探究 GUDCA 的作用机制，研究团队开展了动物实验。实验结果表明，GUDCA 可通过选择性抑制肠道法尼醇 X 受体（FXR）延缓小鼠 OA 进展。当敲除小鼠肠道干细胞 Fxr 后，会促进其增殖和分化，从而增加其分化成的 L 细胞数量。L 细胞数量的增加会进一步促进胰高血糖素样肽 - 1（GLP - 1）的产生，最终升高血清 GLP - 1 水平。这一系列反应揭示了 GUDCA 在肠道与关节之间信号传导中的重要作用，为理解 OA 的发病机制提供了新的视角。

肠道 Fxr 基因敲除通过增加表达 glp - 1 的 EECs 群体和促进 glp - 1 分泌来缓解 OA

研究团队进一步研究发现，OA 患者血液 GLP - 1 水平降低，并且血液与滑液 GLP - 1 水平呈正相关。为了验证 GLP - 1 在 OA 发病中的作用，他们进行了关节腔注射实验。结果显示，关节腔注射 GLP - 1 受体抑制剂艾塞那肽可消除 GUDCA 对 OA 小鼠的治疗作用，而关节腔或皮下注射 GLP - 1 受体激动剂利拉鲁肽均可延缓 OA 小鼠病情进展。此外，真实世界研究也进一步验证了使用 GLP - 1 受体激动剂与 OA 患者病情进展风险下降显著相关。这些结果充分说明了 GLP - 1 在 OA 治疗中的潜在价值。

鲍氏梭菌是肠关节通讯中产生 UDCA 的关键肠道微生物

为了探索 GUDCA 发生变化的原因，研究团队对 981 名个体的粪便样本进行了宏基因组测序。测序结果发现，自然人群队列中肠道微生物群失调，尤其是肠道鲍氏梭菌（Clostridium bolteae）相对丰度降低。多组学研究显示，鲍氏梭菌相对丰度与血液 GUDCA 水平正相关性最强。为了进一步验证鲍氏梭菌的作用，研究团队在小鼠体内补充鲍氏梭菌，结果发现可提高熊去氧胆酸（UDCA，GUDCA 的前体）和 GLP - 1 水平，并延缓 OA 小鼠病情进展。这一发现揭示了鲍氏梭菌在肠关节通讯中的关键作用，为调节肠道微生物群治疗 OA 提供了理论依据。

UDCA 在小鼠中通过肠 - 关节轴缓解 OA 进展，并与人类 OA 病情进展风险降低相关

为了探索研究成果的临床转化前景，研究团队对安全性良好的已上市药物 UDCA 进行了研究。结果发现，UDCA 可抑制肠道 FXR 活性、增加 L 细胞数量、促进 GLP - 1 分泌、延缓小鼠 OA 病情进展。此外，在一项包含 5972 例 OA 患者的真实世界队列研究中，口服 UDCA 和使用 GLP - 1 受体激动剂与 OA 患者病情进展风险下降显著相关。这一结果提示了 OA 疾病进程中存在“肠 - 关节轴”机制，为 OA 的肠靶向干预治疗提供了临床支持性证据。

该研究首次系统揭示了“鲍氏梭菌–GUDCA–肠道 FXR–GLP - 1 - 关节软骨轴”在 OA 发病中的重要作用，阐明了抑制肠道 FXR 通过影响干细胞命运促进 GLP - 1 分泌的新机制。这一发现突破了 OA 是一种局部因素所致疾病的传统认知，为 OA 的发病机制研究开辟了新的道路。

同时，研究还发现安全性良好的已上市药物 UDCA 有望通过抑制肠道 FXR 治疗 OA，这为 OA 患者带来了新的治疗希望。此外，该研究也为 GLP - 1 受体激动剂（如司美格鲁肽）显示出的改善骨关节炎效果提供了理论依据，为开发基于“肠 - 关节轴”机制的 OA 治疗药物提供了方向。