Cell Regen：干细胞的不对称分裂及其与癌症的相关性

来源：细胞世界

干细胞不对称分裂是一种既能产生细胞多样性又能维持干细胞池稳态的特殊分裂方式。在不对称分裂过程中，细胞中的蛋白质、细胞器，甚至RNA等物质在两个子代细胞间的不均匀分布，决定了它们不同的细胞命运。参与协调干细胞不对称分裂的机制极其复杂，且该过程的失调可能会引发多种疾病，也会触发癌症的进展。肿瘤中存在少量肿瘤干细胞，肿瘤干细胞能通过不对称分裂导致瘤内异质性的增加，为癌症的治疗提升难度。因此，深入理解不对称分裂的细胞和分子机制，能够为治疗癌症提供新策略。

近日，中科院生物物理所卜鹏程课题组在Cell Regeneration上发表了题为“Asymmetric division of stem cells and its cancer relevance”的综述文章，较为全面地总结了干细胞不对称分裂的调控机制及其与癌症的相关性，为癌症的治疗研究提供了理论基础与治疗策略。

干细胞不对称分裂是一个高度协调的过程，是由内在和外在的命运决定因素共同决定的。内在命运决定因素包括aPKC/PAR6/PAR3等形成的顶端蛋白复合物，Miranda/Prospero/Brat等形成的底端复合物，以及纺锤体组装等。外在命运决定因素则是来自干细胞周围的细胞外微环境，干细胞生态位。干细胞生态位通常提供外部信号（如配体）来调节干细胞下游转录活性和决定细胞命运。TGFβ、Wnt和sonic hedgehog pathway等信号通路均参与其中。此外，一些非典型信号通路可能直接或间接影响细胞的不对称分裂，例如Myc通路。某些转录因子（包括Nanog、Sox2和Oct4）在干细胞中不对称积累，并在决定细胞命运中发挥作用。此外，miR-34a、Let-7、miR-146a等 microRNA在不对称分裂中也发挥了关键作用。除了分子决定因素(如RNA和蛋白质)，中心体，线粒体，溶酶体、核内体、内质网和中间体等细胞器在不对称分裂过程中也发生了不对称分配。

干细胞不对称分裂过程中的外在和内在因素

不对称分裂被破坏是诱发癌症的一项重要因素。正常情况下，干细胞在不对称分裂和对称分裂之间动态切换以维持体内平衡。大量研究表明，当细胞不对称分裂过程失调，可能导致干细胞自我更新增强，以致过度生长并引发肿瘤的发生和促进癌症进展。aPKC、L(2)GL、PROX、Numb、DLG等细胞命运决定子的异常表达均与肿瘤有关。此外，与自我更新和分化相关的microRNA在癌症发生发展过程中也发挥了相关作用。它们通常参与维持Notch/Wnt信号通路的激活或抑制分化相关转录因子的表达。已有的研究表明，肿瘤干细胞的不对称分裂与增殖能力呈负相关。对称分裂异常增加将导致更多的未分化和恶性状态。因此，从不对称分裂到对称分裂的异常转变可能导致癌症的进展。

肿瘤发育过程中的不对称或对称分裂

了解不对称分裂的机制可以帮助我们找到抑制肿瘤的新靶点，而且将对称分裂转化为不对称分裂的方式还有可能为晚期患者提供一种新的治疗策略。